“冷凍干燥技術(shù)作為生物制劑、疫苗和高端注射劑生產(chǎn)的核心工藝，正迎來一場由智能化、連續(xù)化和精準(zhǔn)化驅(qū)動(dòng)的深刻變革。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）研究人員于2025年發(fā)表的一篇綜述，系統(tǒng)梳理了近年的技術(shù)趨勢(shì)與監(jiān)管觀察，為我們揭示了這一領(lǐng)域的前沿圖景?！?/span>
01 行業(yè)背景：不僅僅是“干燥”，更是藥物穩(wěn)定的基石
冷凍干燥通過移除水分，將液態(tài)藥物轉(zhuǎn)化為可在室溫下長期穩(wěn)定的固體形態(tài)。其價(jià)值在新冠疫情中被無限放大——mRNA疫苗的全球分發(fā)，高度依賴于凍干技術(shù)實(shí)現(xiàn)的長效穩(wěn)定。
FDA持續(xù)推動(dòng)的“21世紀(jì)制藥質(zhì)量”倡議，旨在鼓勵(lì)敏捷制造和先進(jìn)技術(shù)的采納。為此，藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）設(shè)立了新興技術(shù)計(jì)劃（ETP），為業(yè)界與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就創(chuàng)新工藝（如控制冰核）的早期對(duì)話搭建平臺(tái)。
02 監(jiān)管視角下的現(xiàn)狀掃描：進(jìn)步與差距并存
01
申報(bào)資料分析（2020-2023）
一項(xiàng)對(duì)162份申報(bào)（含新藥、仿制藥及生物制品）的深度分析顯示：
● 終點(diǎn)判斷仍偏傳統(tǒng)：62.5%的NDA和47.5%的ANDA采用“產(chǎn)品溫度接近擱板溫度”這一傳統(tǒng)指標(biāo)來判斷干燥終點(diǎn)，方法雖可靠但相對(duì)被動(dòng)。BLA中最常用壓力比較測量法；
● PAT應(yīng)用不足：在商業(yè)化生產(chǎn)方案中，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜、近紅外光譜和無線產(chǎn)品溫度傳感器等工具均被證實(shí)有效，但整合PAT進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控的比例較低（NDA 4.17%，ANDA 0.85%）；
* 3%的新藥申請(qǐng)?zhí)峤恢惺褂酶冗M(jìn)的Smart? 技術(shù)
● 放大生產(chǎn)的“數(shù)據(jù)鴻溝”：雖然多數(shù)企業(yè)遵循指南進(jìn)行規(guī)模放大，但常缺乏充分的、基于數(shù)據(jù)的過程理解來支撐放大策略，這可能導(dǎo)致監(jiān)管審評(píng)中發(fā)出缺陷信。
02
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查洞察（2015-2019）
對(duì)201份檢查報(bào)告的分析揭示了企業(yè)面臨的共性挑戰(zhàn)，合計(jì)占所有凍干相關(guān)缺陷的約75%：
● 可見異物檢查：最大痛點(diǎn)。常見問題包括：缺陷標(biāo)準(zhǔn)庫不完善、人員培訓(xùn)不足、未遵循USP關(guān)于檢查時(shí)間和疲勞管理的建議；
● 無菌保障鏈路脆弱：涉及設(shè)備滅菌、無菌操作規(guī)范，以及關(guān)鍵的部分加塞西林從灌裝線到凍干機(jī)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。此過程暴露于非完全密封環(huán)境，是無菌控制的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，但常缺乏充分的煙霧研究驗(yàn)證氣流保護(hù)；
● 工藝執(zhí)行與文件記錄：包括關(guān)鍵工藝參數(shù)未明確界定、偏差調(diào)查不充分等。
03 四大技術(shù)革新引領(lǐng)未來
01
控制冰核技術(shù)
從“隨機(jī)”到“可控”，提升效率與均一性
● 技術(shù)核心：傳統(tǒng)冷凍中，冰晶隨機(jī)形成導(dǎo)致產(chǎn)品干燥行為和質(zhì)量的批內(nèi)/批間差異。CIN技術(shù)旨在所有西林中誘導(dǎo)冰核在預(yù)設(shè)的溫度和時(shí)間點(diǎn)同步形成；
·
● 代表技術(shù)：Controlyo®（快速加壓-減壓法）等技術(shù)已成為商業(yè)凍干機(jī)的可選配置；
● 巨大優(yōu)勢(shì)：可顯著降低過冷度，形成更優(yōu)的冰晶結(jié)構(gòu)，從而將初級(jí)干燥時(shí)間縮短高達(dá)30%，并大幅提升產(chǎn)品外觀和復(fù)溶性能的均一性；
● 應(yīng)用現(xiàn)狀：自2020年以來，已有一項(xiàng)NDA和一項(xiàng)BLA獲批使用CIN技術(shù)。FDA的ETP已評(píng)估多個(gè)相關(guān)申請(qǐng)，標(biāo)志著其正從實(shí)驗(yàn)室走向主流。
02
過程分析技術(shù)
為凍干安裝“眼睛”和“大腦”
● 壓差監(jiān)測和壓力升監(jiān)測：成本低、易實(shí)施。通過比對(duì)電容壓力計(jì)（測絕對(duì)壓力）和皮拉尼真空計(jì)（測氣體成分相關(guān)壓力）的讀數(shù)差異，可作為工藝監(jiān)測的重要依據(jù)，用于判斷初干階段是否結(jié)束。電容式壓力表測得的腔室與冷凝器之間的壓差，還能在泄漏檢測、故障排查、設(shè)備故障預(yù)警以及工藝速率監(jiān)測等方面發(fā)揮輔助作用，并用于泄漏監(jiān)控；
● 可調(diào)諧二極管激光吸收光譜：TDLAS是當(dāng)前最強(qiáng)大的在線監(jiān)測工具之一。它直接測量水蒸氣質(zhì)量流速，是工藝開發(fā)的“利器”。通過結(jié)合模型，它能實(shí)時(shí)推算出整個(gè)批次的平均產(chǎn)品溫度、干燥阻力乃至最終水分含量，為工藝控制和終點(diǎn)判斷提供直接依據(jù)；
● 無線溫度監(jiān)測系統(tǒng)：以TEMPRIS® 為代表，徹底解決了商業(yè)化生產(chǎn)中有線熱電偶安裝繁瑣、污染風(fēng)險(xiǎn)高、監(jiān)測點(diǎn)有限的痛點(diǎn)。這些無源傳感器可被無線讀取，并能放置在凍干機(jī)內(nèi)任何位置的西林瓶中，提供全面的溫度分布圖，尤其利于驗(yàn)證凍干機(jī)的性能邊界。目前已在歐洲的商業(yè)化生產(chǎn)中投入使用。
03
過程建模與數(shù)字孿生
從“經(jīng)驗(yàn)試錯(cuò)”到“預(yù)測模擬”
● 廣泛應(yīng)用：基于物理的傳熱傳質(zhì)模型已廣泛用于工藝優(yōu)化、放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移和偏差影響評(píng)估。
● 監(jiān)管認(rèn)可：FDA和EMA均已發(fā)布關(guān)于計(jì)算模型可信度評(píng)估的思考文件，為其在監(jiān)管提交中的應(yīng)用鋪平道路。
04
顛覆性制造模式
連續(xù)制造與微波輔助干燥
● 連續(xù)凍干：如“懸浮西林連續(xù)凍干”和“旋轉(zhuǎn)凍干”，旨在實(shí)現(xiàn)真正不間斷的生產(chǎn)。其最大潛力在于極致減少瓶間差異，實(shí)現(xiàn)“每瓶都是黃金標(biāo)準(zhǔn)”的質(zhì)量控制；
● 微波輔助凍干：利用微波進(jìn)行體加熱，可將干燥時(shí)間縮短至傳統(tǒng)方法的1/3甚至更短。核心挑戰(zhàn)在于確保微波場分布的均勻性。
04 展望與行動(dòng)呼吁
技術(shù)進(jìn)步正將凍干從一門“藝術(shù)”轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤煽氐摹翱茖W(xué)”。然而，其廣泛應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：對(duì)已有產(chǎn)品的變更成本、技術(shù)集成的復(fù)雜性、以及所需的人才技能轉(zhuǎn)變。
冷凍干燥的智能化革命已拉開序幕。擁抱這些技術(shù)，不僅意味著提升效率與質(zhì)量，更是在構(gòu)建面向未來、更具韌性的藥品制造體系。
Lyostar4.0：以Controlyo®可控冰核、Smart?智能開發(fā)、TDLAS與無線傳感四大技術(shù)，實(shí)現(xiàn)凍干工藝從經(jīng)驗(yàn)到可預(yù)見性的系統(tǒng)級(jí)躍遷
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01
SMART?
自動(dòng)化工藝開發(fā)，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)工藝
Smart 技術(shù)由康涅狄格大學(xué)與普渡大學(xué)科學(xué)家共同研發(fā)，是凍干工藝開發(fā)中的突破性工具，能夠顯著提升工藝摸索的效率與精準(zhǔn)度，實(shí)現(xiàn)“智能化凍干工藝開發(fā)”。
● 采用MTM凍干技術(shù)，取代傳統(tǒng)的熱電偶（TCs）檢測方式，避免因探針插入而干擾樣品完整性。
● 用戶僅需輸入基本樣品信息，系統(tǒng)即可實(shí)時(shí)監(jiān)測多項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，包括：
# 冰層界面溫度（Tp-MTM）
# 樣品瓶底溫度（Tb-MTM）
# 冰層厚度（Lice）
# 傳質(zhì)速率（dm/dt）
# 樣品電阻（Rp）
● 通過實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)反饋與智能調(diào)節(jié)凍干條件，在1-2個(gè)凍干循環(huán)內(nèi)即可開發(fā)凍干工藝，大幅縮短開發(fā)周期；
● 減少藥品消耗，避免多次實(shí)驗(yàn)引入的誤差，助力新藥高效、高質(zhì)量推向市場。特別適用于ADC、蛋白藥等高價(jià)值藥物的工藝開發(fā)。
02
ControLyo®：
精準(zhǔn)控制成核溫度，保障產(chǎn)品均一性
ControLyo® 通過精準(zhǔn)控制成核過程，解決了傳統(tǒng)冷凍中的過冷難題，實(shí)現(xiàn)了從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)的全規(guī)模同步冷凍，確保凍干產(chǎn)品的高均一性與高品質(zhì)，是凍干工藝可控性的關(guān)鍵突破。
液體在普通冷凍過程中會(huì)出現(xiàn)過冷現(xiàn)象，導(dǎo)致：
# 單一樣品內(nèi)部濃度不均
# 不同樣品間冷凍速度不一致
# 凍干周期延長、樣品形態(tài)差異大
# 最終產(chǎn)品品質(zhì)存在潛在不均勻風(fēng)險(xiǎn)
● ControLyo® 技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)成核過程的絕對(duì)控制，突破傳統(tǒng)真空或超聲誘導(dǎo)方法僅限實(shí)驗(yàn)室使用的局限；
● 適用于實(shí)驗(yàn)室至生產(chǎn)全規(guī)模，確保整個(gè)批次產(chǎn)品在微觀層面實(shí)現(xiàn)同步冷凍；
● 形成均一的冰晶結(jié)構(gòu)與晶體形態(tài)，避免藥品濃度梯度；
● 從根本上消除產(chǎn)品不均一性，提升凍干效率與批次一致性；
● 為凍干工藝提供可控、可放大、可重復(fù)的成核解決方案。
03
LyoFlux® TDLAS技術(shù)
對(duì)蒸汽質(zhì)量流量進(jìn)行精確測量，精確判定凍干終點(diǎn)
LyoFlux® 200 是基于雙視線可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）的創(chuàng)新型監(jiān)測設(shè)備，適用于實(shí)驗(yàn)室、中試及生產(chǎn)規(guī)模的凍干過程，提供實(shí)時(shí)、連續(xù)的水蒸氣質(zhì)量流量監(jiān)測與工藝洞察。
● 實(shí)時(shí)監(jiān)測水蒸氣質(zhì)量流量
● 精準(zhǔn)判定初級(jí)與二次干燥終點(diǎn)
● 支持凍干機(jī)性能測試與工藝放大
● 實(shí)時(shí)計(jì)算傳熱系數(shù)（Kv）與產(chǎn)品平均溫度
● 非接觸、實(shí)時(shí)測量：不干擾工藝過程，提供連續(xù)數(shù)據(jù)流。
● 多參數(shù)同步輸出：包括質(zhì)量流量、水蒸氣濃度、升華速率、產(chǎn)品溫度及Kv值。
● 高靈敏度與準(zhǔn)確性：適用于從研發(fā)到生產(chǎn)的全規(guī)模凍干機(jī)，尤其適合ADC等高價(jià)值藥物。
● 目前唯一可在生產(chǎn)型凍干機(jī)上實(shí)現(xiàn)的TDLAS檢測方案，具備規(guī)?；瘧?yīng)用優(yōu)勢(shì)。
04
Tempris® 無線溫度傳感
全程實(shí)時(shí)溫度記錄與監(jiān)控
● 基于石英的傳感器溫度相關(guān)共振，無需電池工作
● 兼容各種進(jìn)料系統(tǒng):手動(dòng)、半自動(dòng)、全自動(dòng)
● 可進(jìn)行高壓滅菌
● 對(duì)含有隔離器的凍干機(jī)，更容易進(jìn)料，提高安全性
● 提高穩(wěn)定性，沒有有線溫度探頭的長線，降低了倒瓶的風(fēng)險(xiǎn)，能夠更好地在西林瓶中定位
說明：本文編譯自FDA研究人員Steve Y. Rhieu等人于《AAPS Open》(2025) 發(fā)表的綜述《Recent trends in pharmaceutical freeze-drying and control strategies...》，旨在概括核心內(nèi)容與趨勢(shì)。
萊奧德創(chuàng)凍干工場——提供開放式的凍干平臺(tái)，助力生物醫(yī)藥企業(yè)加速研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程！
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萊奧德創(chuàng)凍干工廠
技術(shù)優(yōu)勢(shì)
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核心優(yōu)勢(shì)
先進(jìn)的凍干設(shè)備和軟件(PATs)，領(lǐng)先的凍干理念與技術(shù) (QbD，Line of Sight )
● SMART? 自動(dòng)化工藝摸索技術(shù)，為產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)支持的初步工藝；
● ControLyo® 可控瞬時(shí)成核技術(shù)，對(duì)成核溫度進(jìn)行精確控制，確保產(chǎn)品均一性；
● LyoFlux® TDLAS技術(shù)，對(duì)蒸汽質(zhì)量流量進(jìn)行精確測量，精確判定凍干終點(diǎn)；
● Tempris® 無線溫度傳感器，提供產(chǎn)品溫度實(shí)時(shí)監(jiān)測與記錄；
● Biopharma 凍干前后分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品配方進(jìn)行特征研究，避免凍干過程開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
凍干工藝開發(fā)
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凍干前后產(chǎn)品性能分析
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如果您對(duì)上述服務(wù)感興趣，可隨時(shí)聯(lián)系德祥科技或萊奧德創(chuàng)，可撥打熱線400-006-9696，或掃碼填寫表單咨詢。
關(guān)于萊奧德創(chuàng)凍干工場
上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進(jìn)的凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開發(fā)相關(guān)服務(wù)，依托于合作伙伴加拿大ATS集團(tuán)SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進(jìn)中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，擁有專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)及國內(nèi)外專家支持體系。
萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓(xùn)等服務(wù)。
前期研發(fā)
● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測定等；
● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；
● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上獨(dú)家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；
● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測試：水分含量，凍干餅韌度分析；
● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；
工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移
● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場服務(wù)；
● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；
其他業(yè)務(wù)
● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；
● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。
400-006-9696
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萊奧德創(chuàng)凍干工場
中國(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)富特南路215號(hào)
自貿(mào)壹號(hào)生命科技產(chǎn)業(yè)園4號(hào)樓1單元1層1002室
德祥科技
德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。
30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。
2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎(jiǎng)“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。
我們始終相信，每一天都在使這個(gè)世界變得更美好！